CCDC22 и воспаление
Apr. 9th, 2013 10:33 am![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
imbg Наша лаборатория выпустила новую статью. Тема статьи настолько узко-специфична - речь там о молекулярке воспаления - что рассказывать о ней не имеет смысла. Тем не менее, рассказать можно историю о том, как эта работа получилась.
Белок CCDC22 привлек наше внимание после того, как он независимо всплывал в различных масс-спеках - он оказался общим кофактором для 10 разных белков, с которыми мы работаем (мой шеф получил эту лабораторию, открыв группу из 10 гомологичных белков - COMMD1-COMMD10). Беда в том, что функции ни COMMD белков, ни тем более CCDC22 почти не известны - первые служат адапторами для убиквитинилирования, а второй имел только имя.
Стандарная рутинная работа - оверэкспрессия белков и сиРНК нокауты - показали что таки да, CCDC22 тоже принимает участие как адаптор в убиквитинилировании IkB белка - регулятора воспаления. Однако дальше этого факта, довольно туманного по своей природе, пойти не удалось - ведь вся работа велась на клетках, сиРНК к CCDC22 довольно токсичны, и размаха работа не получила. Худо-бедно скомпонованная история была отправлена в JBC. Для непосвященных поясню, что в последнее время журнал JBC, некогда довольно сильный, выступает в роли кладбища многообещающих работ: туда шлют все работы, которые застряли на полпути, и опубликовать в приличном журнале их нету шансов.
Однако даже в JBC не пришли в восторг от наших изысканий - мы получили 4 страницы замечаний, выполнять которые не было никакого желания. Работа превратилась бы в висяк, если б не чудесное совпадение - именно в тот момент некие австралийские генетики опубликовали скромный отчет о том, что некий ген CCDC22 однозначно замешан в мозговой деятельности, и мутация в CCDC22 обнаружена у нескольких семей с мозговыми расстройствами (ментальная деградация, есть такая болезнь). Причем кроме мощного генетического изучения (геномные сиквенсы и прочее) статья абсолютно провисала по молекулярной линии - была предпринята вялая попытка биоинформатически предложить роль CCDC22, но мимо.
Мы связались с австралийцами - мол, мы знаем молекулярные функции CCDC22, давайте дружить и сотрудничать. Австралийцы радостно согласились - они на тот момент исчерпали тему, и собирались ее забросить. Все что нам нужно было - немного клеток из пациентов, несущих мутацию в CCDC22 - будь-то кровь или фибробласты. У них - о чудо! - оказалось и то, и другое, причем уже иммортализированные.
Через пару месяцев мы получили первые клетки, быстро провели те же тесты, что уже делали на клеточных линиях - и поняли, что мы попали пальцем в небо - все эффекты, наблюдаемые ранее в искусственных системах, повторялись в клетках больных. Запахло жаренным!
Тут стоит обратить внимание, что работать с австралийцами довольно тяжело из-за того, что ритм работы в США и ритм работы в Австралии абсолютно разный. Они расслабленны и приятны в общении - а получить ответ на свое письмо через неделю или две - обычное дело. Это бесило моих коллег - я же был вакцинирован опытом общения с украинскими и русскими "академегами", поэтому выступал своего рода переводчиком. Как пример - нам пришлось отложить публикацию почти на месяц, т.к. один из австралийских соавторов не мог подписать электронное соглашение с журналом (нажать онлайн кнопочку Yes), т.к. был в отпуске. Почему так - я не знаю, не спрашивайте - просто люди действительно более релаксированны, наверное это хорошо для нервов.
Постепенно тема развилась - с нами связались еще и немецкие генетики, которые также исследовали некоторые мутанты данного белка у ментально больных. Мы перепроверили и включили данные по их мутантам также.
И вот наступил момент истины - по нашим данным, мутации в CCDC22 далжны вызывать не слабые проблемы с иммунитетом - на молекулярном уровне мы это видели четко. Мы снова связались с австралийцами - посмотрите истории болезней всех семей с синдромом, и выпишите нам в столбик все инфекционные болезни, которыми они болели. После это история была бы закончена - от молекулярки до человека, статья отлично подходила для Nature Immunology. Потекли недели ожидания (австралийцы должны были связаться с австралийскими лечащими врачами - никто из нас не ожидал, что на это уйдет меньше месяца).
Когда пришел ответ - мы его сначала не восприняли серьезно. Что значит - "нет"? Как может 15 человек за всю жизнь не иметь ни одного инфекционного заболевания? Герпес на губе, прыщи, кашель утром - да что угодно, неужели не было никогда? Ответ - нет, не задокументированно. Прощай, Nature, - иммунного фенотипа нет.
Тем не менее, статья уже была готова, результаты сходились - махнули мы рукой на Nature, чай не в последний раз. Статья на удивление легко прошла - только одна ревизия, при чем довольно мягкая. Чего вам всем и желаю в будущем!
P.S. Когда статья уже печаталась, с нами связался доктор из Австралии - у старшего появились симптомы инфекционного заболевания. А позавчера мы познакомились с другим американским доктором - у него пациент с дупликацией гена CCDC22 никак не может справится с простыми вирусами, постоянные высыпания. Значит, наша история вела к правильным выводам - но менять уже что-то поздно, да и лень. Ведь мы начали уже изучать способы коррекции этой мутации.
Белок CCDC22 привлек наше внимание после того, как он независимо всплывал в различных масс-спеках - он оказался общим кофактором для 10 разных белков, с которыми мы работаем (мой шеф получил эту лабораторию, открыв группу из 10 гомологичных белков - COMMD1-COMMD10). Беда в том, что функции ни COMMD белков, ни тем более CCDC22 почти не известны - первые служат адапторами для убиквитинилирования, а второй имел только имя.
Стандарная рутинная работа - оверэкспрессия белков и сиРНК нокауты - показали что таки да, CCDC22 тоже принимает участие как адаптор в убиквитинилировании IkB белка - регулятора воспаления. Однако дальше этого факта, довольно туманного по своей природе, пойти не удалось - ведь вся работа велась на клетках, сиРНК к CCDC22 довольно токсичны, и размаха работа не получила. Худо-бедно скомпонованная история была отправлена в JBC. Для непосвященных поясню, что в последнее время журнал JBC, некогда довольно сильный, выступает в роли кладбища многообещающих работ: туда шлют все работы, которые застряли на полпути, и опубликовать в приличном журнале их нету шансов.
Однако даже в JBC не пришли в восторг от наших изысканий - мы получили 4 страницы замечаний, выполнять которые не было никакого желания. Работа превратилась бы в висяк, если б не чудесное совпадение - именно в тот момент некие австралийские генетики опубликовали скромный отчет о том, что некий ген CCDC22 однозначно замешан в мозговой деятельности, и мутация в CCDC22 обнаружена у нескольких семей с мозговыми расстройствами (ментальная деградация, есть такая болезнь). Причем кроме мощного генетического изучения (геномные сиквенсы и прочее) статья абсолютно провисала по молекулярной линии - была предпринята вялая попытка биоинформатически предложить роль CCDC22, но мимо.
Мы связались с австралийцами - мол, мы знаем молекулярные функции CCDC22, давайте дружить и сотрудничать. Австралийцы радостно согласились - они на тот момент исчерпали тему, и собирались ее забросить. Все что нам нужно было - немного клеток из пациентов, несущих мутацию в CCDC22 - будь-то кровь или фибробласты. У них - о чудо! - оказалось и то, и другое, причем уже иммортализированные.
Через пару месяцев мы получили первые клетки, быстро провели те же тесты, что уже делали на клеточных линиях - и поняли, что мы попали пальцем в небо - все эффекты, наблюдаемые ранее в искусственных системах, повторялись в клетках больных. Запахло жаренным!
Тут стоит обратить внимание, что работать с австралийцами довольно тяжело из-за того, что ритм работы в США и ритм работы в Австралии абсолютно разный. Они расслабленны и приятны в общении - а получить ответ на свое письмо через неделю или две - обычное дело. Это бесило моих коллег - я же был вакцинирован опытом общения с украинскими и русскими "академегами", поэтому выступал своего рода переводчиком. Как пример - нам пришлось отложить публикацию почти на месяц, т.к. один из австралийских соавторов не мог подписать электронное соглашение с журналом (нажать онлайн кнопочку Yes), т.к. был в отпуске. Почему так - я не знаю, не спрашивайте - просто люди действительно более релаксированны, наверное это хорошо для нервов.
Постепенно тема развилась - с нами связались еще и немецкие генетики, которые также исследовали некоторые мутанты данного белка у ментально больных. Мы перепроверили и включили данные по их мутантам также.
И вот наступил момент истины - по нашим данным, мутации в CCDC22 далжны вызывать не слабые проблемы с иммунитетом - на молекулярном уровне мы это видели четко. Мы снова связались с австралийцами - посмотрите истории болезней всех семей с синдромом, и выпишите нам в столбик все инфекционные болезни, которыми они болели. После это история была бы закончена - от молекулярки до человека, статья отлично подходила для Nature Immunology. Потекли недели ожидания (австралийцы должны были связаться с австралийскими лечащими врачами - никто из нас не ожидал, что на это уйдет меньше месяца).
Когда пришел ответ - мы его сначала не восприняли серьезно. Что значит - "нет"? Как может 15 человек за всю жизнь не иметь ни одного инфекционного заболевания? Герпес на губе, прыщи, кашель утром - да что угодно, неужели не было никогда? Ответ - нет, не задокументированно. Прощай, Nature, - иммунного фенотипа нет.
Тем не менее, статья уже была готова, результаты сходились - махнули мы рукой на Nature, чай не в последний раз. Статья на удивление легко прошла - только одна ревизия, при чем довольно мягкая. Чего вам всем и желаю в будущем!
P.S. Когда статья уже печаталась, с нами связался доктор из Австралии - у старшего появились симптомы инфекционного заболевания. А позавчера мы познакомились с другим американским доктором - у него пациент с дупликацией гена CCDC22 никак не может справится с простыми вирусами, постоянные высыпания. Значит, наша история вела к правильным выводам - но менять уже что-то поздно, да и лень. Ведь мы начали уже изучать способы коррекции этой мутации.
