Борьба противоположностей на уровне молекул

[imbg]

Вышла новая статья лаборатории, где я работаю - правда, я пока не заслужил быть включенным в авторы. Но эффект, нами показанный, довольно интересен и оригинален.

На сегодня известно много различных модификаций белков - фосфорилирование, убиквитинилирование, миристиилирование и прочие ...-ирования. Каждая модификация, считается, может менять активность белка -упрощенно говоря, включаь или выключать какую-либо функцию (на самом деле не всегда, но об этом как-нибудь в другом посте).

Есть некий транскрипционный фактор - RelA, или р65. Это один из критических медиаторов воспаления, и львиная часть противовоспалительных препаратов направлена на ингибирование именно этого фактора. Общая схема сигнального пути (он называется канонический NF-kappaB путь):


Голубенький RelA - тот самый транскрипционный фактор о котором речь


Известно, что сам транскрипционный фактор может пост-транскрипционно модифицироваться: фосфорилироваться (это вроде его активирует), ацетилироваться (это его тоже активирует), а также убиквитинилироваться - это убивает фактор (он расщепляется в протеасоме), т.е. ингибирует его активность.

И ацетилирование, и  убиквитинилирование происходит путем присоединения лиганда к боковой цепи лизина. Их, лизинов, у RelA семь. И вот с помощью масс-спектроскопии нами было отмечено, что те же самые лизины могут быть или ацетилированы (фактор активен, "открыто"), либо убиквитинилированы (фактор неактивен, "закрыто"). 

Из этого побочного наблюдения и выросла статья - ацетилирования и убиквитинилирование исключают друг друга, поэтому служат конкурентной регуляторной системой. Допустим, чтоб продлить воспаление, клетка ацетилирует фактор, и он становится на какое-то время не чувствительный к убиквитин-лигазам, которые стремятся его выключить. С помощью такого метода клетка можелирует длительность воспалительного ответа.

В общем, Фрейд Гегель был прав - мы наблюдаем борьбу противоположностей в чистом виде на молекулярном уровне. Рекомендую.

Статья: Regulation of NF-κB activity by competition between RelA acetylation and ubiquitination 

Comments

[superhimik.livejournal.com]

- и львиная часть противовоспалительных препаратов направлена на ингибирование именно этого фактора.

А я думал - на ингибирование ЦОГ. Или это звенья одной цепи?

[imbg.livejournal.com]

Вы правы, но это два разных пути, но в конечном счете опосредуют один процесс.
При NFkB конечно правильнее сказать - антивоспалительный и антираковый. Примеры препаратов: растворимый антагонист рецептора этого пути рФНО (sTNFR) и другие его ингибиторы (http://en.wikipedia.org/wiki/TNF_inhibitor)

[imbg.livejournal.com]

дошли руки почитать более подробно:
ЦОГ активирует выработку простагландинов, которые этот NFkB путь активируют в соседних клетках (как правило, простогландин вырабатывают эпителием или другими тканями, и они активируют NFkB в иммунных клетках, таких как Т-лимфоциты).
Но кроме простогландинов ЦОГ стимулирует выброс целого букета других сигналов. Гасить их все разом не всегда хорошо, иногда лучше выключать конкретное звено downstream - таким и является NFkB-pathway.

[superhimik.livejournal.com]

Ага, спасибо.